辉瑞COVID-19疫苗组惊现4例面瘫,安慰剂组零发病,是不良反应么?

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#COVID疫苗科普

辉瑞的mRNA技术COVID-19疫苗一边在英国大规模紧急接种,一边在网上公开详细的临床试验数据。目前,没人质疑其95%的保护率,但疫苗安全性方面的数据引发了不少担忧,比如:63%的试验对象有疲倦,55%有头痛,32%有发冷,24%抱怨关节疼痛,14%有发烧。

上面这些健康状态,虽然比例有点高,但只是小恙,公众勉强可以接受,陶医生也很淡定。然而,美国FDA披露辉瑞疫苗临床试验中,疫苗组21720名志愿者出现了4例面瘫(都是贝尔面瘫,一种最常见的面瘫),安慰剂组21728名志愿者无人得病。

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贝尔面瘫(非本次辉瑞疫苗接种后)

https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/118

好在,4人都在3周内康复了,没有留下后遗症。美国FDA表示:疫苗组中报告面瘫的发生率,与一般人群中的背景发病率一致,目前尚无明确的因果关系证据,但还将密切关注事件进展。 

陶医生对韩国接种流感疫苗后死亡超百人都不担心(科学给韩国勇气:接种流感疫苗后死亡7→15→25→48人,淡定继续接种),但对这次接种疫苗后面瘫事件却有点担心,原因是:疫苗与面瘫在医学上存在某种联系。

面瘫的发病机制并不明确,通常认为可能与病毒感染有关,那和疫苗有什么关系呢?

临床上有一种叫吉兰-巴雷综合征(GBS)的神经系统疾病,也被认为可能与病毒感染有关,但病毒不是直接损伤神经,而是通过某种免疫机制使神经出现脱髓鞘病变,让人出现感觉异常和瘫痪。

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吉兰-巴雷综合征神经受累情况(通常需要住院)

基于吉兰-巴雷综合征可能的发病机制,陶医生怀疑疫苗也有可能通过免疫系统,引发面瘫。

历史上,明确引起过面瘫的、是瑞士博尔纳公司的鼻喷剂型流感亚单位疫苗(http://t.cn/A6qy0nkM)。与现役鼻喷活疫苗显著不同的是,该疫苗不是活疫苗,且使用了大肠杆菌热不稳定毒素作为佐剂。现役鼻喷活疫苗没有发现过面瘫风险,大家可以放心接种。

博尔纳的鼻喷流感疫苗2000年10月获准在瑞士上市使用,之前的临床试验中并未发现严重不良反应。然而,在接种6个月后,瑞士的监测机构收到46例面瘫报告。经过分析后,专家认为该疫苗显著增加面瘫风险,即便保守估计,接种者的面瘫风险是未接种者的19倍。该疫苗从此撤市,其致面瘫的机制有些假说,但没有定论。

美国国家医学研究院2012年发布了一份【疫苗的不良影响:证据和因果关系】的报告,对流感疫苗、白百破无细胞疫苗与面瘫关系的研究进行了评价,没有得出两种疫苗与面瘫有关的结论。之后的大多数研究,也没有得出疫苗与面瘫有关的结论。

陶医生认为:对于传统技术的疫苗,不太需要担心引起的面瘫风险,但是对于mRNA疫苗这种革命性疫苗,还是应该更加谨慎。

原因在于:传统技术疫苗通常只刺激人体产生抗体免疫,很少刺激机体的细胞免疫。mRNA疫苗在临床试验中显示,可以同时刺激人体的抗体免疫和细胞免疫,而且对细胞免疫的刺激强度明显高于传统疫苗。

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通常而言,抗体免疫过程很温和,但细胞免疫过程会产生白介素、干扰素等细胞因子,后者在加强细胞免疫的同时,会使人体出现局部炎症、发热、倦怠等。这正好可以解释接种辉瑞疫苗者出现的、比例高于灭活疫苗的不适症状。

更加麻烦的是,细胞免疫是一个非常复杂的调节过程,各种正反馈负反馈交织。细胞免疫太强,有可能抑制抗体免疫,还可能引发自身免疫病。前述的吉兰-巴雷综合征的病理特征是神经脱髓鞘病变,但其成因有可能是自身免疫机制攻击了神经组织。

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免疫细胞释放细胞因子示意图

目前针对mRNA疫苗的研究已经揭示,mRNA本身可以作为佐剂增强其疫苗的细胞免疫效果,但又会抑制其自身在细胞内合成疫苗蛋白,进而对抗体免疫产生负面影响。mRNA疫苗需要在细胞免疫与抗体免疫之间找到一个平衡点。

就COVID-19疫苗而言,如果抗体足够保护人体,那引起更多不良反应的细胞免疫就应该被排除在外。所以,目前的mRNA疫苗如果同时刺激了抗体免疫和细胞免疫,可能并非最优方案。如果面瘫被证实与接种mRNA疫苗有关,那现役mRNA疫苗将面临巨大的挑战。

只刺激人体产生强抗体免疫的重组蛋白COVID-19疫苗,很可能保护效果与mRNA疫苗相当,但安全性上优于现役mRNA疫苗。当然,mRNA疫苗还很年轻,还在不断完善中,将来出现强抗体免疫,弱细胞免疫的第二代疫苗也完全有可能。

请大家注意,陶医生并没有下【面瘫与接种mRNA疫苗有关】的结论,但从统计学的角度,两者相关只差一步之遥了。美国FDA认为两者目前不存在相关性,我支持这个结论,我给大家演示一下这个结论是如何产生的。

我们知道的数据是:疫苗组21720人出现了4例面瘫,安慰剂组21728人无人得病。

问题1:疫苗组面瘫发生率高于安慰剂组么?

No,虽然看上去如此。用经典的统计学卡方检验去计算,得到P=0.13(Fish精确概率法,双侧)。在统计学里,P<0.05才意味着两组确实存在差异,否则只能认为两组的差异只是误差所致。

问题2:疫苗组的面瘫发生率高于美国人群么?

答案还是No!

美国总人口3.3亿,美国国立卫生研究院估计每年有4万人罹患面瘫(http://t.cn/A6qUPUpk),该病在美国人群中的年发病率为12例/10万人。作为参考,日本学者1988年在爱媛县对面瘫进行专项调查,得出当地的面瘫年发病率为30例/10万人,且非常稳定(http://t.cn/A6qUvskR)。

因为辉瑞疫苗第Ⅲ期临床试验从8月份开始,观察到11月底就是4个月,一共在21720名疫苗组里发现了4例面瘫。把美国人群的面瘫年发病率折算成4个月发病率,那就是每10万人中有4例。

我们再用这个4个月发病率,和志愿者发病率去做卡方检验,得到P=0.08(Fish精确概率法,双侧),还是>0.05,仍然不能认为志愿者面瘫发生率高于美国人群的面瘫发病率。

然而,我们也要看到0.08和0.05其实已经很接近了,如果疫苗组出现5例面瘫,P就会变成0.02,跨过了0.05这个门槛,那就意味着【疫苗组面瘫发生率高于美国人群的面瘫发病率】。

以上计算结果表明,美国FDA声称【疫苗组中报告面瘫的发生率,与一般人群中的背景发病率一致,目前尚无明确的因果关系证据】确实基于科学。然而只要疫苗组再多1例面瘫,这个结论就会被推翻,所以这个结论还不能让人完全放心,我们边走边看吧。

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