疫苗行业专题报告:一文读懂新冠疫苗全球竞赛

一、新冠疫苗技术路线

2020 年 11 月 19 日,国家药监局药审中心 CDE 发布《药品附条件批准上市技术指导原则(试行)》的通告(2020 年第 41 号),通告指出在药物临床试验期间,符合下列两类情形的药品,可以申请附条件批准:

1. 治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的;

2. 应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗,经评估获益大于风险的。

对于条件 2,具体而言,应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的创新疫苗,基于Ⅲ期临床试验期中分析数据,经评估获益大于风险的也可附条件批准上市。例如,在疫苗的Ⅲ期临床试验中,可以按照方案设计,开展 1-2 次期中分析,由独立的数据监察委员会(IDMC)对期中数据进行审核,当其中分析结果显示试验疫苗在保护效力方面表现出优于安慰剂对照组并达到预先设立的标准,能够提示获益大于风险时,可申请附条件批准疫苗上市。

我们认为,随着新政策的出台,新冠疫苗可凭借Ⅲ期临床试验数据附条件批准上市, 这将进一步加快新冠疫苗的研发进度,缩短上市进程,2021 年我国将迎来疫苗上市高潮。11 月 25 日,国药集团副总石晟怡表示国药集团已经向国家药监局提交了新冠疫苗的上市申请,是国内自主研发的首个提交上市申请的新冠疫苗产品。

(一)新冠病毒结构与特征

病毒是由一个核酸分子和蛋白质构成的非细胞形态,靠寄生生活的有机物种。根据病毒的定义,病毒的基本结构包括核心和衣壳,核心是由核酸(DNA 或 RNA)构成, 位于病毒体的中心,核酸与病毒增殖、遗传变异关系密切。衣壳是包围在核酸外面的蛋白质外壳,可发挥保护病毒核酸的作用,具有抗原性。在衣壳外部,部分病毒的结构还包括囊膜(包膜)和刺突,薄膜和刺突可维护病毒体结构的完整性,并在病毒入侵感染时发挥作用。

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巴尔的摩病毒分类法是一种由戴维·巴尔的摩建立的以基因组和病毒转录 mRNA 方式为区分的病毒分类系统。病毒从基因组到蛋白质的转变中,必须要生成 mRNA 以完成蛋白质的合成和基因组的复制,不同的的病毒家族完成此过程的机制存在差异。根据巴尔的摩分类法,病毒可以分为 DNA 病毒和 RNA 病毒。其中,DNA 病毒可以分为双链DNA 病毒、单链 DNA 病毒、双链 DNA 逆转录病毒三种;RNA 病毒可以分为双链 RNA 病毒、(+)单链 RNA 病毒、(-)单链 RNA 病毒和单链 RNA 逆转录病毒四种。

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新冠病毒是一类(+)单链 RNA 病毒疫苗研发难度较大。新冠病毒所包含的单链RNA 相当于细胞中的 mRNA,可以直接在细胞内翻译出所编码的蛋白质,如衣壳蛋白和病毒的 RNA 聚合酶。然后在病毒 RNA 聚合酶的作用下复制病毒 RNA,最后病毒 RNA 和衣壳蛋白自我装配形成成熟的病毒颗粒。与 DNA 病毒疫苗相比,RNA 病毒疫苗的研发更加困难,主要原因在于 RNA 病毒为单链结构,较双螺旋结构的 DNA 病毒稳定性差, 变异速度更快,突变率更高。例如,SARS 样冠状病毒是一款 RNA 病毒,经蝙蝠和果子狸传播时,不断发生变异,最终传播至人类,引发“非典”。

(二)新冠疫苗五大研发技术路线

2020 年 3 月 6 日,国务院联防联控机制在北京国二招宾馆召开新闻发布会,介绍科技研发攻关最新进展情况。国家卫健委医药卫生科技发展研究中心主任郑忠伟指出,新冠疫苗研发包括 5 条技术路线,分别是灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗(包括 RNA 疫苗和 DNA 疫苗)

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在五条技术路线中,灭活疫苗是用被杀灭的病毒刺激健康人体内的免疫系统产生抗体,其他的路径均基于同一理论基础:刺突蛋白(SpikeProtein,S 蛋白)是新冠病毒致病的关键抗原,可与人体细胞膜上的受体血管紧张素转化酶 2(ACE2)结合,进而入侵并感染人体细胞。针对 S 蛋白靶点可设计新冠肺炎疫苗,引发人体的免疫保护机制。重组蛋白疫苗在体外生产 S 蛋白,腺病毒、减活流感病毒和核酸疫苗可在体内产生 S 蛋白。

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二、全球新冠疫苗研发概述

根据 WHO 统计数据,截至 2020 年 11 月 12 日,全球已有 48 款新冠疫苗进入临床研发阶段,其中 11 款进入临床三期,另有 164 款处于临床前研发阶段。从目前的研发进程看,进入或完成Ⅲ期临床的 11 款疫苗包括 4 款灭活疫苗、4 款重组载体疫苗、1 款重组蛋白疫苗和 2 款 mRNA 疫苗。其中,我国科兴生物、国药集团参与灭活疫苗的研发, 康希诺参与腺病毒载体的研发,康泰生物负责牛津大学/阿斯利康腺病毒载体中国区的商业化活动,复星医药负责 BioNTech/辉瑞 mRNA 疫苗中国区的商业化活动。根据 12 月 2 日国务院副总理孙春兰的讲话,除了以上 4 款国产疫苗进入临床三期,智飞生物的重组蛋白疫苗也进入了临床三期。

(一)mRNA 疫苗

mRNA 疫苗属于核酸疫苗,是指将在体外合成病毒相关序列 mRNA 传递到人体细胞内形成免疫。与灭活疫苗和重组疫苗相比,mRNA 疫苗的生产无需依赖细胞扩增的过程,生产更容易放大。目前全球共有两款 mRNA 疫苗进入临床Ⅲ期,分别是美国 Moderna 公司研发的 mRNA 疫苗和美国辉瑞(Pfizer)、德国 Bio NTech 共同研发的 mRNA 疫苗。上述公司均于 11 月对外公布了疫苗Ⅲ期临床最终数据,并提交上市申请。

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1、Moderna

Moderna 公司成立于 2010 年,总部位于美国马萨诸塞州剑桥市。公司专注于信使RNA(mRNA)的研究并致力于成为全球 mRNA 药物发现和药物开发的先行者和引领者。目前公司的研发管线共有 21 款疫苗和药物,其中新冠肺炎(SARS-COV-2)疫苗处于临床Ⅲ期,包括巨细胞病毒(Cytomegalovirus)疫苗、个性化癌症疫苗等在内的 4 款药物处于临床Ⅱ期,8 款药物处于临床Ⅰ期。值得一提的是,在公司研发管线中,21 款药物中有18 款药物和疫苗均为 mRNA 药物。

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Moderna 疫苗有效率达 94.1%。11 月 30 日,Moderna 发布疫苗试验最终数据,在30000 名受试人群中,196 名患者出现新冠肺炎,其中包括 30 名重症新冠患者。在 196名新冠患者中,接种安慰剂的有 185 例,接种疫苗的仅 11 例,这意味着疫苗对于预防新冠感染的有效率高达 94.1%,对重症病例的有效率达 100%。尽管最终结果略低于Ⅲ期期中 94.5%的结果,但远高于 FDA 对上市疫苗达到 50%有效率的评估要求。

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Moderna 的 mRNA 疫苗易于存储,普适性较高。由于 mRNA 疫苗较不稳定,因此对疫苗的存储条件要求十分严苛。辉瑞的 mRNA 疫苗需要在超低温环境下存储,在-70 摄氏度的冰冻箱中可保存 6 个月,在加有干冰的特制保温运输箱中可保存 15 天,而在普通医院冰箱 2-8℃的环境中仅可保存 5 天,这对于医院和药房提出了设备更新换代的要求,因为医院通常未配备超低温冷冻箱,而售价通常高达 3-10 万元的超低温冷冻箱对于发展中国家和贫穷国家的医疗机构并不友好。ModernamRNA 疫苗对于存储环境的要求则宽松许多,在零下 20℃的环境中可保存 6 个月,在 2-8℃的普通冰箱中可保存一个月, 甚至在室温环境中也可以保存 12 个小时,极大地增强了疫苗的普适性。实际上,Moderna疫苗对温度的宽松得益于公司特有的脂质纳米颗粒技术,该技术可将 RNA 药物、疫苗等递送入细胞,从而增强疫苗的稳定性。

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Moderna疫苗价格约为 328~486 元。Moderna 公司的mRNA 疫苗单剂价格为25~37 美元,由于需要注射两支,整体价格达 50~74 美元。以 12 月 1 日人民币兑美元汇率计算(1 美元=6.57 元人民币),疫苗价格约为 328~486 元之间。从产能的角度,Moderna目前已经完成数百万剂疫苗的生产,到年底预计生产 2000 万支。此外,为了弥补产能的不足,在美国政府的帮助下,公司已经与诸多制药公司建立了合作伙伴关系,以协助疫苗生产,提高产能,包括美国康泰伦特药业、瑞士龙沙集团、西班牙 Rovi 公司等。公司预计 2021 年可为全球生产 5-10 亿剂 mRNA 疫苗。

2、BioNTech、辉瑞和复星

BioNTech 公司创立于 2008 年,总部位于德国,和 Moderna、CureVac 并称为全球三大 mRNA 疗法引领者。公司的尖端产品包括个性化基于 mRNA 的候选产品、创新嵌合抗原受体 T 细胞、新型检查点免疫调节剂、靶向的癌症抗体和小分子药物等。此外, 公司还为传染病、过敏和自身免疫性疾病等其他治疗领域提供诊断产品和药物开发服务。在公司研发管线中,目前共有 13 款药物处于临床阶段,14 款药物处于临床前阶段。对于处于临床阶段的 13 款药物,新冠疫苗 BNT162 处于临床Ⅲ期,靶向黑色素瘤的RO7198457 处于临床Ⅱ期,其余 11 款药物处于临床Ⅰ期。

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Ⅲ期临床最终结果显示疫苗有效率达 95%。11 月 18 日,辉瑞和 BioNTech 公布了三期临床试验最终功效分析,在 43000 名受试者中,一共产生了 170 例确诊病例,其中安慰剂组共 162 例,mRNA 疫苗组仅 8 例,BioNTech 的 mRNA 疫苗有效率高达 95%。此外,在Ⅲ期临床试验中,疫苗接种人群年龄范围为 12-85 岁,涵盖心✲肺慢性病患者、免疫缺陷患者、艾滋病患者、✲炎患者,针对特定人群表现出良好的耐受性,并未出现任何严重的安全隐患。

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BioNTech 的新冠疫苗进展顺利,有望在底获批上市。11 月末,BioNTech 和辉瑞表示已向欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品管理局(FDA)和英国药品和保健品管理局(MHRA)提交了有条件上市许可或紧急使用申请,有望在年底获批。11 月 30 日, 欧洲药品管理局已确认 BioNTech 和辉瑞成功申请新冠候选疫苗 BNT162b2 有条件上市许可。12 月 2 日,英国政府接受了独立的英国药品和医疗器械监管署(MHRA)的建议, 批准辉瑞/BioNTech 新冠疫苗的紧急使用,自 12 月 7 日向全英国人民供应新冠疫苗。

BioNTech 疫苗价格比 Moderna 疫苗便宜三成。BioNTech 疫苗价格今年 7 月,辉瑞不美国政府达成协议,将以两剂 39 美元,戒每剂 19.5 美元的价格供应 1 亿剂潜在疫苗,以及在一定条件下再销售 5 亿剂疫苗的选择权,条件将另行磋商。以两剂 39 美元的价格换算,BioNTech 的 mRNA 疫苗价格约 253 元,较Moderna 疫苗最低 25 美元的定价便宜近三成。

BioNTech 疫苗的使用剂量较Moderna 疫苗显著降低。BioNTech 的 mRNA 疫苗与Moderna 的 mRNA 疫苗的注射频率一致,均为两支,间隔 28 天。但从剂量的角度, BioNTech 使用的是 30ug 的疫苗,而 Moderna 的 mRNA 疫苗剂量高达 100ug,前者的剂量较后者显著降低。mRNA 作为一种全新的技术,高剂量是否会诱发新风险,尤其是中长期的风险,尚需要待疫苗上市后在Ⅳ期试验中进一步观察。

BioNTech 和辉瑞预计,戔至 2020 年底,双斱可生产 5000 万剂 mRNA 疫苗,实现 2500 万人的接种覆盖。戔至 2021 年,双斱将通过将进一步扩大产能,完成供应 13 亿剂疫苗的目标。

BioNTechmRNA 疫苗在中国的开发和商业化权力独家归属复星医药。复星医药在2020 年 3 月便获得 BioNTech 授权,在中国大陆及港澳台地区独家开収、商业化基于BioNTech 与有的 mRNA 技术平台研収的、针对新型冠状病毒的疫苗产品。7 月 15 日, 复星医药的 BNT162b1mRNA 获批临床。11 月 24 日启动Ⅱ期临床试验,试验由江苏省疾控中心负责,泰州市人民医院、涟水县人民医院、涟水县疾控中心等单位共同参不。

3、我国在研的 mRNA 疫苗

目前我国共有四款 mRNA 疫苗在研,其中,由沃森生物、艾博生物和军事医学研究院共同研制的 ARCoVmRNA 疫苗目前处于临床Ⅰ期,由复旦大学林金钟团队、上海交通大学徐颖洁团队和蓝鹊生物共同研収的两款、由斯微生物、同济大学、中国疾病预防控制中心共同研収的一款 mRNA 疫苗正处于临床前阶段。

6 月 26 日,云南沃森生物、苏州艾博生物和军事科学院军事医学研究院共同研制的新冠病毒 mRNA 疫苗(ARCoV)通过国家药品监督管理局临床试验批准,这是国内首个获批开展临床试验的 mRNA 疫苗,目前该产品处于Ⅰ期临床试验阶段。

ARCoV 动物实验疗效良好,剂量低,稳定性高。ARCoV 是一个脂质纳米颗粒包裹的 mRNA(mRNA-LNP),编码 SARS-CoV-2 的受体结合域。疫苗在小鼠体内效果良好,两次免疫 2ug 戒 10ug 接种可以帮助小鼠抵御新冠病毒感染。同时,ARCoV 为热稳定性 mRNA 疫苗,可在室温下保存一周以上,稳定性显著高于 Moderna 不 BioNTech 的 mRNA 疫苗。

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由 复 旦大 学 林金 钟 团队 、 上 海 交通 大学 徐 颖洁 团 队和 上海 蓝 鹊生 物(RNACureBiopharma)研収的两款 mRNA 疫苗目前正处于临床前阶段。其中一款mRNA 疫苗的设计思路不 Moderna、BioNTech 的一致,利用 mRNA 表达新冠病毒表面的 S 蛋白,诱导体内产生病毒抗体。

另一款 mRNA 疫苗运用了病毒样颗粒的概念,病毒样颗粒是指外观不真实病毒相同, 但丌携带基因遗传物质,因而没有感染性的空病毒。团队希望通过 mRNA 技术,在人体内表达不新冠病毒形状相同的空病毒,引导机体免疫系统产生保护性抗体。由于空病毒 丌含有病毒 mRNA,因此病毒样颗粒被讣为是最安全的疫苗。但是这一技术挑戓极大, 尤其是对于结构复杂的冠状病毒,尚未有团队成功合成冠状病毒颗粒。凭借蓝鹊生物的mRNA 药物研収平台,团队目前已获得了能高效表达新冠病毒四个结构基因的修饰mRNA 分子,首次成功实现了新冠病毒颗粒的表达。

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由斯微生物、同济大学、中国疾病预防控制中心(CDC)共同研发的 mRNA 疫苗, 目前正处于临床前阶段。斯微生物新冠疫苗的生产、使用和商业化等权利归属西藏药业, 6 月 15 日,西藏药业以 3.5 亿元,获得了斯微生物新冠疫苗独家开发、注册、生产、使用和商业化权利。9 月 8 号,西藏药业再次斥资 3.4 亿元向上海临港华平经济发展有限公司购买位于中国上海市临港奉贤园区临港智造园六期项目的房地产,用于疫苗上市后的生产。

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(二)灭活疫苗

灭活疫苗是最传统的疫苗经典技术路线,通过在体外培养新冠病毒,然后将其灭活, 消除其毒性,再将灭活病毒回输入体内,灭活病毒进入体内后,由于具有抗原性,可刺激免疫系统产生抗体。灭活疫苗必须在 P3 实验室中生产,如果需要大规模生产,其实验室的生物安全保障和检测技术必须要达到世界一流的水平。我国在 P3 实验室的布局较早,技术较为成熟,灭活疫苗整体走在全球前列。

目前全球共有四款灭活疫苗进入临床Ⅲ期,其中三款来自中国,一款来自印度,中国的灭活疫苗分别由科兴生物、武汉所/国药集团、北京所/国药集团研发,印度的灭活疫苗由 BharatBiotech 公司研发。

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1、科兴生物

科兴控股生物技术有限公司是一家总部位于北京的高新技术企业,致力于人用疫苗及相关产品的研究开发、生产和销售,为疾病预防控制提供服务。目前公司在纳斯达克全球精选市场(NasdaqGS:SVA)上市,拥有肠道病毒 71 型灭活疫苗(益尔来福®),中国第一支通过 WHO 预认证的甲✲灭活疫苗(孩尔来福®),三价流感病毒裂解疫苗(安尔来福®),四价流感病毒裂解疫苗,水痘减毒活疫苗,甲型乙型✲炎联合疫苗(倍尔来福®)以及腮腺炎减毒活疫苗等十余款上市疫苗。

克尔来福安全性较好,有效率数据预计 12 月中出炉。科兴生物的灭活疫苗通用名为新型冠状病毒灭活疫苗(Vero 细胞),商品名克尔来福,4 月 14 日,科兴生物旗下科兴中维研制的克尔来福获批临床。在临床前实验中,克尔来福在小鼠、大鼠和非人灵长类动物体内可较好地诱导动物体产生 SARS-CoV-2 特异性中和抗体。抗体可有效中和 10 个代表性 SARS-CoV-2 毒株,对于全球流行的 SARS-CoV-2 具有广泛的中和能力

在Ⅰ、Ⅱ期临床中,公司共纳入 5000 人参与试验,在 6 月的盲态审查暨揭盲会中,Ⅰ/Ⅱ期安全性数据显示,疫苗不良反应以 1 级为主,主要表现为接种部位轻度疼痛,个别受试者出现乏力及低热等,无严重不良反应报告。Ⅱ期临床研究结果显示,全程免疫 14 天后中和抗体阳转率超过 90%,疫苗免疫原性较高。三期临床试验目前正在巴西、印度尼西亚等国开展,11 月 28 日,在 2020 首届中国卫生健康科技创新发展大会上,科兴控股生物技术有限公司董事长尹卫东表示,预计 12 月中完成中期分析。

克尔来福的单价预计为 200 元/支,两剂共 400 元。克尔来福于 7 月 22 日获批我国新冠疫苗紧急使用。10 月中旬,浙江启动新冠疫苗紧急接种,根据浙江省嘉兴市疾控中心官方微信,嘉兴市使用的新冠疫苗由省级部门统一向北京科兴生物征订,疫苗价格为200 元/支,接种 2 剂共 400 元。对于注射间隔,WHO 文件指出是 14 天,但出于安全考虑,嘉兴疾控表示两支疫苗使用须间隔 14-28 天,推荐间隔 28 天。

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科兴生物新冠疫苗全球订单已超过 1 亿剂。从产能的角度,科兴生物与 3 月底启动了新冠灭活疫苗产业化建设项目,已在大兴生物医药产业基地完成了生产车间的建设, 该车间可年产 3 亿剂新冠疫苗。从需求的角度,巴西、印尼、智利等国家均与科兴生物签订供应合同,合同量已超 1 亿剂。11 月 19 日,巴西圣保罗州政府接受了科兴生物首批共计 12 万剂灭活疫苗,这是该州拟进口 600 万剂科兴疫苗的一部分,后续的疫苗原料将分批运抵巴西,并由圣保罗州布坦坦研究院生产另外 4000 万剂疫苗。8 月,科兴与印尼制药公司 BioFarma 签署了 4000 万剂的新冠疫苗半成品。10 月,智利卫生部与科兴生物达成协议,订购了 2000 万剂新冠疫苗。

2、国药集团

国药集团是由国务院国资委直接管理的唯一一家以医药健康产业为主业的中央医药企业,是国家创新型企业。旗下有 1500 余家子公司和国药控股(01099.HK)、国药股份(600511.SH)、国药一致(000028.SZ200028.SZ)、天坛生物(600161.SH)、现代制药(600420.SH)、中国中药(00570.HK)6 家上市公司,员工总人数 15 万人。本次负责新冠疫苗研发的武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所属于中国生物技术股份有限公司的下设研究所,中国生物技术股份有限公司为国药集团下属的成员企业。

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国药集团的灭活疫苗已经提交上市申请。4 月 12 日,武汉生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗获得临床试验批件,并同步开展国内 I/Ⅱ期临床试验。4 月 27 日,北京生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗再次获得临床试验批件,为新冠疫苗的研发加上双保险。国药集团研制的两款新冠疫苗目前均处于临床Ⅲ期。11 月 25 日,中国国药集团有限公司副总经理石晟怡表示,中国国药集团已向国家药监局提交了新冠疫苗上市申请。

国药集团新冠疫苗可有效诱导产生中和抗体。8 月 13 日,国际医学期刊《美国医学会杂志》刊登了国药集团武汉所新冠灭活疫苗 I/Ⅱ期临床试验结果,在 I 期临床试验中, 低、中、高剂量组和铝佐剂对照组共 96 名志愿者于 0/28/56 天接受三次接种。Ⅱ期临床试验中,224 名志愿者于 0/14 和 0/21 天接受两次中剂量接种。结果显示,I 期临床中接种三次疫苗后 14 天,低、中、高剂量的疫苗在志愿者中诱导产生的血清中和抗体几何平均滴数分别为 316、206 和 297,大多数试验参与者在 I 期试验中第二次注射后开始产生抗体反应,在第三次注射后的 14 天抗体保持高水平;Ⅱ期临床中 0/14 和 0/21 接种两次中剂量疫苗后 14 天,疫苗在志愿者中诱导产生的血清中和抗体平均滴度分别为 121 和247。I/Ⅱ期临床试验结果表明国药集团新冠疫苗可有效诱导产生中和抗体。

阿联酋和巴林针对国药集团的灭活疫苗启动了紧急使用。9 月 14 日、11 月 3 日, 阿联酋和巴林分别宣布国药集团新冠疫苗用于本国紧急使用,阿联酋紧急接种人员包括副总统兼总理阿勒·马克图姆。目前,国药集团的灭活疫苗全球意向订单已超过 5 亿剂。

(三)腺病毒载体疫苗

腺病毒载体采用基因工程方法构建,以复制缺陷型腺病毒为载体,可表达新型冠状病毒 S 蛋白,用于预防新型冠状病毒感染引起的疾病。目前全球共有 4 款病毒载体疫苗处于临床三期,包括康希诺生物/军事科学研究院开发的 Ad5-nCoV、牛津大学/阿斯利康联合开发的 ChAdOx1-S、强生研发的 Ad26-nCoV 和俄罗斯 Gamaleya 研究中心研发的Ad26+Ad5-nCoV。

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1、康希诺生物

康希诺生物股份有限公司于 2009 年成立于中国天津,致力于为中国及全球公共卫生研发、生产和商业化创新疫苗。公司现有 4 个创新疫苗平台技术,包括腺病毒载体疫苗技术、结合技术、蛋白设计与重组技术、制剂技术。目前,公司已建立覆盖 13 种传染病的 16 种疫苗研发管线,包括 2017 年获批的重组埃博拉病毒疫苗以及在研的重组新型冠状病毒疫苗。

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康希诺腺病毒疫苗单针接种可引起体液、细胞双重免疫。3 月 16 日,康希诺和军科院的腺病毒载体新冠疫苗获批临床。7 月 21 日,新冠疫苗Ⅱ期实验结果于《柳叶刀》収表,在实验中,508 名合格受试者被随机分配入 5*1010 病毒颗粒低剂量组(250 人)、1*1011 病毒颗粒中剂量组(125 人)和安慰剂组(125 人),结果表明低剂量组的 ELISA抗体峰值为 571,中剂量组的 ELISA 抗体峰值为 656.6,两个剂量组的血清抗体阳转率分别为 96%和 97%。同时腺病毒载体疫苗载体可以有效激収细胞免疫,低剂量组和中剂量组的 IFNγ-ELISpot 的反应率分别为 90%和 88%,细胞免疫可有效清除感染细胞。

康希诺疫苗已于军队中使用,是目前唯一一款单针疫苗。6 月 25 日,腺病毒疫苗获得中央军委后勤保障部卫生局颁収的军队特许药品批件,有效期一年。根据《中国人民解放军实斲办法》规定,Ad5-nCoV 现阶段仅限于军队内部使用,未经军委后保部批准, 丌得扩大接种范围。放眼全球,目前康希诺获得墨西哥 3500 万剂的新冠疫苗订单。

2、牛津大学/阿斯利康/康泰生物

牛津大学/阿斯利康腺病毒载体疫苗综合有效率达 70%。与康希诺团队采用人腺病毒载体不同,牛津大学/阿斯利康采用的为黑猩猩腺病毒载体,通过对黑猩猩腺病毒进行基因改造使之编码人类 SARS-CoV-2 病毒刺突蛋白。11 月 23 日,阿斯利康宣布Ⅲ期临床中期结果显示,新冠肺炎疫苗对病毒的平均保护效力为 70%。70%的保护效力由两种给药方案综合得出,第一项研究方案为,第一针一半剂量,间隔一个月后接受第二针全剂量,有效率达 90%(n=2741);第二项研究方案为,两次均为全剂量给药,有效率达 62%(n=8895)。两个试验组病人耐受较好,未出现疫苗相关的严重安全问题。

牛津大学/阿斯利康的腺病毒载体疫苗具有保存便捷、价格便宜和老年人耐受等优势。一是可在 2-8℃下保存,常规冰箱即可实现;二是在《柳叶刀》发表的Ⅱ期临床试验数据显示,疫苗在老年人中诱导了强烈的免疫应答,与年轻人相比,耐受性更好;三是价格 便宜,牛津疫苗仅需 2 镑/剂,两剂售价 4 镑,不足人民币 40 元,这对于全民免费接种的英国和贫穷国家而言,不会造成卫生系统的巨额支出。因此,目前全球对于阿斯利康 的疫苗展开大举采购,据 nature 统计,针对阿斯利康/牛津 2021 年全球采购量已超过 24 亿剂。

康泰生物负责牛津/阿斯利康疫苗中国区的商业化活动,2021 年产能预计达 2 亿剂。值得一提的是,牛津大学/阿斯利康的腺病毒载体疫苗国内的研发、生产、供应和商业化由康泰生物负责。根据双方 8 月签订的协议,康泰生物作为技术受让方将确保在 2020年底前达到至少 1 亿剂新冠疫苗的年产能,并在 2021 年底将该疫苗产能扩大至 2 亿剂, 以满足中国市场的需求。

(四)重组蛋白亚单位疫苗

重组蛋白亚单位疫苗是将重组工程细胞表达的新冠病毒 S 蛋白受体结合区抗原制备成疫苗,把它接种到人体,刺激人体产生抗体。相当于不培养完整病毒,而是单独生产新冠病毒的关键部件“保护性抗原”,将其交给人体的免疫系统识别,产生免疫力。

智飞生物疫苗 12 月初进入Ⅲ期临床。12 月 3 日,中国科学院微生物研究所发布公告,生物研究所与智飞生物联合研制的新冠病毒重组蛋白亚单位疫苗将在 18 周岁及以上人群中开展随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验,计划在全球招募 29000 人。得益于智飞生物成熟的重组蛋白技术路线和高表达工程细胞株,智飞生物重组亚单位新冠疫苗预计年产量达 3 亿剂。

智飞生物的重组蛋白亚单位疫苗安全性和免疫原性较好。根据重组蛋白疫苗Ⅰ、Ⅱ期 临床试验,均表现出良好的安全性,没有发现明显不良反应案例。在免疫原性方面,一期临床试验阳转率 100%、二期临床试验阳转率 96.6%,一期临床试验中和抗体 GMT 值94.5,二期临床试验中和抗体 GMT 值超过 100。GMT 是指抗体滴度,数值越大说明疫苗成份免疫原性越强、意味着保护力越高。

不同方法测算的抗体滴度存在差异。智飞生物重组蛋白新冠疫苗临床血清测定采用的是细胞病变法。科兴中维和康希诺同样采用细胞病变法测算抗体滴度,前者 GMT 值为 44.1,后者 GMT 值是 19.5。北京所和武汉所的灭活新冠疫苗采用的是蚀斑法,GMT 值分别是 218 和 345;Moderna 和辉瑞 BiNTech 的 mRNA 新冠疫苗也是蚀斑法,GMT 值分别是 645.3 和 308。由于血清测定方法、参考血清等都不一致,二者之间不具有一定相关性。部分学者的研究表明,蚀斑法值为 200 的 GMT 值相当于细胞病变法的 23 左右。如果这一研究成立,智飞生物重组蛋白新冠疫苗中和抗体水平或领先于全球。

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