发现细胞的呼吸节律关键分子 精选

发现细胞的呼吸节律关键分子 精选

已有 9851 次阅读 2013-11-1 11:28 |个人分类:研究生培养|系统分类:论文交流

生物节律普遍存在,例如每天睡眠觉醒的大脑节律,呼吸、血压、心率都存在昼夜节律。这种节律是生物体长期适应环境形成的,科学家一方面在研究形成这些节律的分子机制,另一方面也在不断发现和确定一些新的生物节律现象。今天《科学》杂志报道一篇有意思的研究,是发现NAD+调节细胞线粒体能量代谢节律的现象和控制模式。这一发现对我们深入理解细胞能量代谢的生理性调节具有很重要的意义。《科学》杂志同时发表一篇评论性文章。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 nicotinamide adenine dinucleotide 缩写NAD。也称二磷酸吡啶核苷酸(缩写DPN),或辅脱氢酶(codehydrogenase)Ⅰ或辅酶Ⅰ。在260毫微米处具有最大紫外吸收光谱,通过各种脱氨酶,从底物中接受一个氢原子和一个电子,变成还原型。E0=-0.32V。这时吡啶环被还原,由于在340毫微米处有最大吸收,所以对反应的进行可以测定。这个反应也能可逆地进行。因此NAD+可作为各种脱氨酶的一种共同底物,但在两种脱氢酶之间进行作用,微量的存在,就能催化二种底物间的氧化还原反应(电子传递)。NAD是细胞内能量代谢最重要的电子传递体,能量物质经过三羧酸循环产生的还原型NADH,经过电子传递给氧化磷酸化提供电子,后者经过一系列的电子传递过程,最终把氧气还原,完成细胞能量代谢过程。整个过程是细胞内ATP产生的基础。NADsirt1的重要辅酶,后者是目前发现可以促进各种生物寿命的重要核心,最近研究发现,NAD的代谢产物才是促进寿命的关键(《自然化学》)。

线粒体为细胞发挥各种功能提供能量供应,因此线粒体被喻为细胞能量的工厂,这个工厂给细胞各种功能提供能量分子ATP。但是细胞生理状态并不是完全稳定的,大部分都存在一个24小时的节律性变化被称为日节律。有学者发现,调节线粒体能量供应的日节律是由一个分子调节,这个分子就是著名的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),这个辅酶在细胞能量代谢中发挥重要作用,现在证明是控制线粒体氧化代谢节律的关键分子。

该论文Circadian Clock NAD+ Cycle Drives Mitochondrial Oxidative Metabolism in Mice是由美国西北大学Clara Bien Peek等完成的。

日节律是生物体为适应日夜节律而形成的生物震荡器。已有研究发现,合成NAD+的限速酶酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的活性存在日节律现象,NAMPT可通过脱乙酰酶SIRT1的对节律性基因产生调节作用。尽管过去对NAD+依赖的酶对禁食和氧化代谢具有十分重要的作用,但过去人们不了解这种分子对细胞代谢日节律有什么作用。

研究分别用野生和日节律缺陷动物,通过对禁食后肝脏内NAD+合成、脂肪和葡萄糖氧化、线粒体蛋白乙酰化节律性变化的影响。研究也采用细胞培养进行。在Bmal1缺陷小鼠,质谱分析证明蛋白乙酰化明显提高,分别通过基因缺乏导致的NAD+含量不足和通过腹腔注射NAD+ 前体NMN以提高NAD+ 水平,确定NAD+含对SIRT3活性、线粒体蛋白乙酰化、脂质氧化和氧消耗的影响。

结果发现,SIRT3活性和线粒体蛋白乙酰化表现出典型的日节律,这种节律受到肝脏NAD+水平的控制。禁食动物可以自行控制NAD+水平的节律性变化,C2C12细胞也存在类似变化。这说明线粒体功能在能量供应稳定时可以进行自动节律控制。Bmal1–/–纤维母细胞中糖分解基因表达和乳酸产生都明显增加,Cry1–/–;Cry2–/– 则发生相反的变化。Bmal1基因缺陷肝脏SIRT3活性降低,线粒体蛋白乙酰化增加,氧化酶功能下降。补充NAD+可以重新恢复SIRT3活性,重新建立线粒体功能的节律性变化。

线粒体是维持真核细胞能量平衡的枢纽,该研究结果说明线粒体能量代谢的日节律是通过NAD+ 生物合成的节律性变化实现的。该节律对饮食禁食循环产生反应,以维持精细的能量代谢平衡。细胞使用NAD+ 作为日节律控制分子可以实现快速准确的日夜节律调整。

 

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